博路定
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商品名：博路定
英文名：Entikawei Pian
漢語拼音：Entikawei Pian
目錄 |
主要成分
本品主要成分為：恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3
-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物
分子式：C12H15N5O3.H2O
分子量：295.3
性狀
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色?！ ?/p>
毒理研究
遺傳毒性
在人類淋巴細胞培養的實驗中，發現恩替卡韋是染色體斷裂誘導劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑），基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，連續4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發現嚙齒類動物與狗出現了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發現睪丸的改變。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對于大鼠）和212倍（對于家兔）時，沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當于人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發現用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產生影響。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。
在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺癌的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加；當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺癌和腫瘤的發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生，繼而出現肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發現肺細胞增生，這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。
目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用?！ ?/p>
藥代動力學
1.吸收：
健康人群口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5至1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6～10天后可達穩態，累積量約為兩倍。
2.食物對口服吸收的影響：
進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0～1.5小時），Cmax降低44～46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18-20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。
3.分布：
藥代動力學資料表明，其表現分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。
4.代謝和清除：
在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量Ⅱ期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。
在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128～149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期為24小時。
本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62～73%。腎清除率為360～471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。
5.特殊人群：
性別：本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。
種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。
老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人有用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。
腎功能不全：
在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品后的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時后，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。
在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg后恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。
肝移植后：
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能有改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被評價。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制如環孢酶素A或他克莫司的同時使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能?！ ?/p>
微生物學作用機制
本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過
磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與H
BV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多
聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA
逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚
酶的抑制常數(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶
和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。
抗病毒活性
在轉染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑50%病毒DNA合成所
需濃度（EC50）為0.004μM。恩替韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）
的EC50 的中位值是0.26μM(范圍0.01至0.059μM),而恩替卡韋對在細胞培養液中
生長的1型人類免疫缺陷（HIV）無臨床相關活性（EC50 >10μM）。
每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg
/kg恩替卡韋（相當于人體1.0mg的劑量）能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不
可測水平（病毒DNA水平<200拷貝/ml，PCR法）長達3年久。在任何使用該藥治療
長達3年的動物中，未發現HBV多聚酶發生耐藥相關性的變化。
體外研究
在細胞試驗中發現，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至
30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和
/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，都會造成對恩
替卡韋的顯型敏感受性降低更多（>70倍。）
臨床研究
核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48
周后，病毒載量達到<300拷貝/mL。HbeAg陽性（AI463022研究，n=219）或HbeAg陰
性（AI463027研究，n=211）的核苷類藥特初治患者在治療48周后，基因型分析結
果表明HBV DNA多聚酶的基因沒有發生與表型耐藥相關基因型變異。在AI463022研
究中，有2名病人發生了病毒學反彈（HBV DNA從最低上升1個log10），但沒有發現
與恩替卡韋耐藥相關的基因型或表型證據。
拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天
48周后，病毒載量達到<300拷貝/ml。對血清HBV DNA在可測出水平的病人進行基因
型分析，結果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異（rtL180M和/或rtM204/1）的病人
中，有7%（13/189）的病人在48周出現rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位
點與恩替卡韋耐藥相關的置換變異。在這13名發生變異的病人中，有3名病人在48
周之發生了病毒學反彈（HBV DNA從最低點上≥1個log10），多數病人在48周后發
生了病毒學反彈?！ ?/p>
交叉耐藥
在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發現有交叉耐藥現象，在細胞試驗中發現
恩替卡韋對拉米夫定耐藥（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生
株減弱8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA1
81V變異）的重組病毒也完全敏感，體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效
的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性?！ ?/p>
適應癥
本品適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療?！ ?/p>
用法用量
患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。
推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次mg。拉米夫定
治療時病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次mg(0.5mg 兩
片)。
本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。
腎功能不全
在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現口服清除率隨肌酐清除率的降低而降
低（參見藥代動力學：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液
透析或CAPD治療的患者）應調整用藥劑量。見表7。
表7： 腎功能不全患者恩替卡韋推薦劑量
肌酐清除率（mL/min） 通常劑量（0.5mg） 拉米夫定治療失效（1.0mg）
≥50 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg
30到<50 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg
10到<30 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg
血液透析*或CAPD 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg
- 血液透析后用藥
肝功能不全
肝功能不全患者無需調整用藥劑量。
治療的時間
關于本品的最佳治療時間，以及長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌，目
前尚未明了?！ ?/p>
警告
1.停止治療后的病情加重：
當慢性乙肝病人停止抗乙肝治療后，包括恩替卡韋在內，已經發現有重度急性
肝炎發作的報道。對那些停止抗乙肝治療的病人的肝功能情況應從臨床和實驗室檢
查等方面嚴密監察，并且至少隨訪數月。如必要，可重新恢復抗乙肝病毒的治療。
在Ⅲ期臨床試驗中，有一組病人在第52周達到方案所規定的應答后，被允許停
藥。肝炎急性發作或ALT暴發被定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基
線水平。如表8所示：核柑類藥物初治病人在停藥后發生ALT暴發的比例。由于拉米
夫定失效病人的達到停藥標準面停藥的比例較小，故其在停藥后發生ATL暴發的比
例尚未確定。如果本品在未達到停藥標準而予停藥時,則發生停藥后ALT暴發的概率
增加。
2.核苷類藥物在單獨或與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時，已經有乳酸性酸
中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報道。
表8：在AI463022和AI463027研究中，核苷類藥物初治病人在停藥后隨訪期發生的
急性肝炎發作
ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基線水平急性的病人
恩替卡韋 拉米夫定
核苷類藥物初治病人 25/431(6%) 38/392(10%)
HBeAg陽性a 2/134(1%) 9/129(7%)
HBeAg陰性b 23/297(8%) 29/263(11%)
a使用本品病人發生停藥后ALT暴發的中位時間是23周；而使用拉米夫定則中位
時間是12周。
b使用本品病人發生停藥后ALT暴發的中位時間是24周；而使用拉米夫定則中位
時間是9周?！ ?/p>
不良反應
對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026
，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。
在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩
替卡韋與拉米夫定的不良反應和實驗室檢查異常情況相似。 在國外進行的研究中，
拉米夫定治療的患者普遍出現的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中
，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良反應和實驗室
檢測指標異常而退出研究。
在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良反應有：ALT升高、疲勞、眩暈
、惡心、腹痛、腹部不適、上腹通、肝區不適、肌通、失眠和風疹。這些不良反應
多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相
當?！ ?/p>
禁忌
對恩替卡韋或制劑中任何成分過敏者禁用?！ ?/p>
注意事項
患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫生任何新出現的癥狀及合并用
藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改
變治療方法。
使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，
需要采取適當的防護措施?！ ?/p>
孕婦及哺乳期婦女用藥
恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出
充分的權衡后，方可使用本品。
目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當的干預措施
以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用
本品的母親哺乳?！ ?/p>
兒童用藥
16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立?！ ?/p>
老年患者用藥
由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患
者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年
輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生
毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量
的選擇，并且監測腎功能?！ ?/p>
藥物相互作用
體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P4（CYP
450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替
卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃
度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A
4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥
代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒
有影響。
研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋
和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。
由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分
泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡
韋與拉米夫定、阿德福韋、特諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替
卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕?/p>
時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生?！ ?/p>
藥物過量
目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續1
4天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監
測患者的毒性指標，必要時進行支持療法。
單次給藥1.0mg恩替卡韋后,4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋?！ ?/p>
規格
0．5毫克?！ ?/p>
有效期
暫定24個月
貯藏
密封,15-30oC干燥處保存?！ ?/p>
包裝
鋁箔包裝，7片/盒 ,273元/盒
批準文號
國藥準字H20052237
生產企業
企業名稱：中美上海施貴寶制藥有限公司
包裝
鋁箔包裝，7片/盒
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